明世宗时期
武宗没有亲兄弟或后代，皇太后和内阁首辅杨廷和决定，由最近支的皇室，武宗的堂弟继承皇位，这就是明宪宗庶孙明世宗（年—年）朱厚熜（年—年），年号为嘉靖。继位之初，颇有作为，诛杀武宗时期的佞臣钱宁和江彬，裁革锦衣卫三万余人，节用宽民。
明世宗在祭祀生父的问题上，与杨廷和等朝臣引发严重冲突，即大礼议事件，世宗最终胜利。在大礼议事件中，与世宗处于对立面的都是维护原则的正直官员，17人被廷杖而死，告老还乡一部分，佞臣借机而起。之后，世宗日渐腐化，滥用民力大兴土木，迷信方士、尊崇道教，好长生不老之术。许多汉族皇帝都喜爱这一点，这包括早期的秦始皇、汉武帝，还有更多的后来的皇帝，在他们进入中年以后，都向往长生不老，这毕竟是汉族文化的一部分。
乱吃丹药，确实降低皇帝寿命，明显的降低了古代皇帝的平均寿命。虽然吃丹药会降低世宗的寿命，不过，世宗活了60岁，已经不算小了。对皇帝平均寿命影响更大的应该纵欲了，这是男性难以驾驭的人性，皇帝如此多的优质女性资源，自然就更难驾驭了，纵欲几乎难以避免。纵欲不可怕，可怕的是乱吃补药，这才是纵欲导致寿命下降的原因。
明世宗的这些信仰，差一点让自己中年丧命。为了炼制丹药，征召十三、四岁民女多人进宫，并命方士利用她们的处女月经来制丹药。为保持宫女的洁净，宫女们不得进食，只能吃桑、饮露水，宫女们难以忍受这种现状，部分宫女决定杀死皇帝。年冬深夜，宫女们用麻绳勒熟睡的世宗。在慌乱中，麻绳被打成死结，只令世宗吓昏。这就是“壬寅宫变”。
由于长期服用丹药，世宗可能逐渐汞中*，脾气越来越坏，一些大臣被杀头或廷杖，最终世宗死于丹药中*。
世宗的皇帝生涯是漫长的，曾经被海瑞骂过。年，刚刚从县令升任户部主事的海瑞上《治安疏》，世宗大怒，下狱论死，为徐阶所救。崇信道教的世宗，搜罗方士，秘方，许多人因此而一步登天，一些文人也因为给世宗撰写青词（道教仪式中向上天祷告的词文）而入阁成为首辅，严嵩就是其中的代表人物。佞臣严嵩残害忠良，危害不小。
葡萄牙人在年入居澳门，归属广东香山县管理。这其实也就是准许葡萄牙人在澳门这个地方定居，与明朝人贸易。并不是割让给葡萄牙，这与清朝割让香港是不一样的，澳门是在清朝后期被割让的。
毫无疑问，选择朱厚熜做皇帝是一个悲剧，本来应该由武宗完成的事情，武宗却回避了这个问题，这自然是悲剧的重要根源。如果武宗能像宋朝皇帝那样坦然的选择继承人，该多好啊！培养两个亲族子弟，最终二选一，有一定竞争，情况一定会比选择朱厚熜好。朱厚熜是明朝皇帝走下坡路的开端，确实是明朝皇帝表现水平的一个转折。问题也许出在朱厚熜继承母亲的基因上。